1상 임상시험
1상 임상시험은 신약개발 단계에서의 핵심적인 첫 번째 단계로, 이 초기 단계에서 안전성과 내약 용량 범위를 정확하게 평가하여 약물의 안전성을 보장하고 의약품의 효과적인 개발을 위한 필수 과정입니다. 1상 임상시험의 목표는 의약품의 안전성과 약동학을 평가하는 것입니다. 1상 임상시험은 인간 대상에서 처음으로 의약품 후보물질을 시험하므로, 사람이 안전하게 투여할 수 있는 내약 용량 범위를 확인하는 것이 중요합니다. 이 시험의 결과는 향후 임상시험 진행에 중요한 영향을 미칩니다. 내약 용량 범위를 충분히 확보하지 못하면 이후 임상시험에서 테스트할 수 있는 용량이 제한되므로, 1상에서 올바르게 내약 용량 범위를 평가하는 것은 의약품의 효능과 효과를 평가하는 이후 단계에 필수적입니다.
1상 임상시험 목적
1상 임상시험 목적은 새로운 의약품이 개발 초기에 진행되는 단계로, 이 시점에서 피험자를 선택하는 것은 매우 중요한 결정입니다. 이러한 단계에서 피험자는 주로 개발 중인 약물의 치료 대상 환자가 아닌 건강한 성인 지원자로 제한됩니다.
1상의 주요 목적은 주로 안전성 평가이기 때문에 부작용 모니터링 위주로 진행됩니다. 따라서 피험자가 건강하고 약물에 대한 민감도가 낮은 경우가 안전성을 평가하기에 적합합니다. 환자였다면 이미 기존의 질환으로 인해 건강이 약화된 상태에서 약물을 투여하는 것이 되므로 윤리적인 문제가 발생할 수 있습니다. 개발 중인 의약품이 아직 확실한 효과를 갖추지 않은 상황에서 이미 표준 치료를 받아야 할 환자를 대상으로 하는 것은 윤리적으로 문제가 될 수 있는 것입니다.
이외에도 건강한 성인 자원자를 대상으로 하는 것은 이상 반응에 견딜 수 있는 능력이 크며, 이러한 이상 반응이 발생했을 때 빠르게 대처할 수 있는 환경을 제공한 다는 점에서도 관찰하고 평가하기가 더 용이하다고 할 수 있겠습니다.
1상 임상시험 피험자 선정 과정
1상 임상시험 피험자 선정 과정은 매우 까다로운 프로세스입니다. 이러한 엄격한 기준은 내적 타당성을 높이는 전략이라고 할 수 있는데, 임상 결과의 신뢰성과 해석 가능성을 향상시키는 데 필수적인 전략입니다. 1상의 주요 목표 중 하나는 시험 약물과 이상 반응 간의 관계를 명확하게 이해하는 것입니다. 이를 위해서는 최대한 균질한 피험자 그룹을 대상으로 시험을 수행해야 합니다. 따라서 1상의 피험자 선정 기준은 나이, 체질량지수, 흡연력, 음주 상태, 질환 및 수술 병력과 같은 다양한 요인을 엄격하게 고려합니다.
예를 들어, 연령이나 건강 상태에 따라 피험자 그룹을 나누어 시험 약물의 안전성 및 효과에 대한 정보를 더 정확하게 얻을 수 있습니다. 만약 피험자들이 다양한 인구학적 특성이나 질환을 가진 경우, 이상 반응이 시험 약물에 의한 것인지 피험자의 특성에 의한 것 인지를 판단하기가 어려워집니다. 1상 임상시험은 약물에 대한 초기 지식이 부족한 단계에서 시작될 수 밖에 없습니다. 따라서 내적타당도가 높은 임상 디자인이 더욱 중요합니다. 초기 단계에서는 약물에 대한 정보가 제한적이므로, 시험약물과 이상반응 간의 관계를 정확하게 평가하기 위해 가능한 한 균일한 피험자 그룹을 대상으로 하는 것이 중요한 것입니다.
참고로 향후에 진행되는 2상과 3상 임상시험은 1상과는 목적과 피험자 선정 기준에서 차이가 있습니다. 2상과 3상 임상시험은 내적타당성뿐만 아니라 외적타당성, 즉 일반화 가능성에도 더 중점을 둡니다. 따라서 2상과 3상에서는 피험자 선정 기준이 상대적으로 덜 엄격하며, 실제 진료 상황과 유사한 환경에서 시험을 진행함으로써 결과를 일반화하는 데 주력합니다.
1상 임상시험 특성
1상 임상시험은 일반적으로 피험자들을 별도의 연구전용 병실에 입원시키는 특성을 가집니다. 이는 1상 임상시험 단계에서는 해당 약물이 인간에게서 어떻게 작용하는 지에 대한 안전성 정보가 상대적으로 부족하기 때문인데, 피험자들을 입원시키는 것은 그들의 안전을 최우선으로 보장하기 위한 조치입니다. 입원을 통해 피험자들이 시험약물을 투여 받은 후의 생리학적, 생화학적 반응 등을 매우 밀도 있게 관찰하고 모니터링할 수 있는 환경을 제공합니다.
1상 임상시험은 종종 “Human Pharmacology 시험”으로 불립니다. 이는 1상에서 주요한 목표가 인간에게서의 약물 작용과 특성을 탐구하고 이해하는 것이기 때문입니다. 이 시험은 새로운 의약품이 인체에서 어떻게 작용하는 지에 대한 통찰력을 얻는 것을 목표로 합니다. 그래서 1상은 탐색적(exploratory)인 특성을 가집니다. 즉, 1상은 주로 가설을 검증하기 위한 것이 아니라, 새로운 약물의 안전성 및 효과를 탐구하기 위한 것입니다. 따라서 피험자 수를 통계적으로 산출해 가설을 검증하는 것이 아니라, 결과는 주로 기술통계학적으로 제시됩니다. 대부분의 경우 1상의 피험자 수를 늘릴 경우, 결과의 정밀성(precision)이 향상됩니다. 피험자 수가 증가하면 통계량의 표준오차가 감소하므로, 더 정확하고 정밀한 결과를 얻을 수 있는 장점이 있습니다.
1상 임상시험 노이즈 제거 방법
임상시험을 수행하는 과정에서는 우리가 원하는 신호뿐만 아니라 원하지 않는 노이즈도 발생합니다. 임상시험의 결과를 신뢰성 있게 만들기 위해 대조군, 무작위배정, 층화, 엄격한 피험자 선정 기준 등은 1상 임상시험 노이즈 제거 방법으로 사용됩니다. 1상에서 일반적으로 사용되는 방식은 용량을 증량시켜 보는 것입니다. 이는 약물의 이상반응과 용량 간의 관계를 밝히기 위함인데요, 특정 이상반응이 용량 증가에 따라 더 자주 발생하는 경우, 이상반응이 용량-반응 관계를 따른다고 볼 수 있습니다. 이것은 해당 이상반응이 시험약물과의 인과관계를 시사하는 강력한 증거가 될 수 있습니다.
또한 피시험자들을 무작위배정(Randomization)을 하는데요, 이는 다양한 용량의 시험약군과 위약군(플라시보)을 함께 사용하며, 시험약군과 위약군에 피험자를 무작위로 배정하는 방식을 말합니다. 무작위배정은 내적타당도를 높이기 위한 중요한 수단 중 하나입니다. 이는 임상시험 결과의 통계 분석을 위한 전제 조건을 충족시키고, 윤리적 문제를 완화하며, 결과에 영향을 미치는 알려지지 않은 교란변수를 통제하는 역할을 합니다.
무작위배정만으로 해결되지 않는 일부 알려진 교란변수(known confounder)를 제어하기 위한 방법 중 하나는 층화(stratification)입니다. 예를 들어, 성별이 치료 효과에 영향을 미친다면 성별에 따라 피험자를 나누어 일정 비율로 임상시험을 수행합니다. 1상에서는 피험자의 안전성과 내약성 등에 영향을 미치는 인자가 일반적으로 잘 알려져 있지 않기 때문에 특정 상황에서는 알려진 교란변수를 통제하기 위해 층화를 사용할 수 있습니다.
이상으로 신약개발 단계 중 1상 임상시험에 대해서 알아보았습니다.