신약 개발의 깊은 과정
신약 개발은 과학과 기술의 최전선에서 이루어지는 복잡하고 다단계의 과정입니다.
이 글에서는 제약 분야 전문가와 약학대와 의과대학 학생들을 위해
각 단계별로 심화된 내용을 실제 사례와 함께 설명하고자 합니다.
특히, ADC(Antibody-Drug Conjugates), 압타머, 면역항암제, 샤페론, TME(종양 미세환경) 및
인실리코메디신의 AI 신약 개발 사례를 포함하여 설명하겠습니다.
또한 최근 10년 이내의 노벨생리의학상과 노벨 물리학상 수상 이론들을
신약 개발에 어떻게 적용할 수 있는지도 다루고,
전임상 과정에서 동물대체시험법의 발효로 인한 실험 방식의 변화를 포함하겠습니다.
1. 발견 단계 (Discovery Phase)
1.1 질병 타겟 설정
신약 개발의 첫 단계는 치료할 질병의 원인과 타겟을 규명하는 것입니다.
예를 들어, 파킨슨병의 주요 원인 중 하나로 알파-시누클레인(α-synuclein) 단백질의 축적이 밝혀졌습니다.
이를 억제하기 위해 연구자들은 다양한 화합물을 조사합니다.
α-Synuclein의 화학식은 C140H229N39O38이며,
이 단백질의 억제를 목표로 하는 연구는 지금도 활발히 진행되고 있습니다.
최근 노벨생리의학상(2017년, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, Michael W. Young) 수상자인
이들의 연구는 생체 리듬을 조절하는 분자 메커니즘을 밝혀내어,
이러한 지식을 신약 개발에 응용할 수 있는 가능성을 제시했습니다.
예를 들어, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 생체 리듬의 조절을 통해
증상을 완화시키는 신약 개발이 가능할 것입니다.
1.2 신약 후보물질 도출
타겟이 설정되면, 이에 작용할 수 있는 새로운 분자를 만들거나 기존의 분자 중에서 선택합니다.
노바티스(Novartis)의 글리벡(Gleevec, 성분명: 이매티닙, Imatinib)의 경우,
BCR-ABL 티로신 키나제를 타겟으로 하여 개발되었습니다.
이 화합물의 화학식은 C29H31N7O인데,
화합물 조성의 특성상 만성 골수성 백혈병(CML) 치료에 혁신적인 성과를 거두고 있습니다.
1.3 전임상 시험
선정된 신약 후보물질은 동물 실험 등을 통해 광범위하게 시험됩니다.
예를 들어, 면역항암제 옵디보(Opdivo, 성분명: 니볼루맙, Nivolumab)는
쥐를 대상으로 한 전임상 시험에서 T세포 활성을 통해 암세포를 공격하는 효과를 보였습니다.
니볼루맙의 화학식은 C6362H9862N1712O1999S42입니다.
(참고) in vivo와 in vitro 차이점
전임상 단계에서 in vivo와 in vitro 실험이 중요하게 사용됩니다.
in vivo 실험은 살아있는 동물 등을 대상으로 한 실험을 의미하며,
신약 후보물질의 전체적인 생리적 효과를 평가하는 데 사용됩니다.
반면, in vitro 실험은 시험관 내에서 세포나 조직을 이용한 실험을 의미하며,
세포 수준에서의 반응을 상세히 분석할 수 있습니다.
예를 들어, 암세포주를 이용한 in vitro 실험에서는 특정 화합물이 암세포 성장을 억제하는지 확인할 수 있으며,
in vivo 실험에서는 그 화합물이 전체 생체 시스템에서 어떤 영향을 미치는지 평가할 수 있습니다.
최근 동물대체시험법의 발효로 인해 전임상 시험 방식에도 큰 변화가 일어났습니다.
3D 세포 배양 모델, 오가노이드, 미세유체학 기반 장기 칩(Organ-on-a-Chip) 기술 등이 동물 실험을 대체하고 있습니다.
예를 들어, 미세유체학 기반 장기 칩 기술은 인체의 다양한 장기를 모사하여
약물의 효과와 독성을 평가할 수 있게 해줍니다.
이 기술은 기존 동물 실험보다 더 정확하고 윤리적인 대안을 제공하며, FDA에서도 이러한 기술을 점차 인정하고 있습니다.
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2. 개발 단계 (Development Phase)
2.1 임상시험 계획 승인 (IND)
임상시험을 시작하기 전에 연구자는 전임상 시험 결과와 임상시험 계획이 포함된
방대한 자료를 규제 기관에 제출하여 승인을 받아야 합니다.
미국의 FDA 및 한국의 식품의약품안전처와 같은 규제 기관은 제출된 자료를 철저히 검토하여
임상시험 승인을 결정합니다.
승인 절차에는 신약의 화학적 구성, 전임상 시험 데이터, 임상시험 계획서 등이 포함됩니다.
2.2 제1상 임상시험
제1상 임상시험은 소규모(20명에서 100명)의 건강한 지원자를 대상으로 실시됩니다.
이 단계의 주요 목적은 약물이 사람에게서 안전한지 여부를 확인하는 것입니다.
예를 들어, 에볼라 백신 rVSV-ZEBOV는 제1상 임상시험에서 40명의 건강한 지원자를 대상으로 안전성을 검증했습니다.
이 백신의 주요 성분은 바이러스 벡터를 기반으로 하며, 화학식은 복잡한 바이러스 유전자를 포함합니다.
2.3 제2상 임상시험
제2상 임상시험은 실제 환자(약 100명에서 300명)를 대상으로 약물의 유효성과 부작용을 평가합니다.
이 단계는 다시 제2a상과 제2b상으로 나뉩니다.
- 제2a상 임상시험은 약물의 초기 유효성을 평가하고, 적절한 용량 범위를 결정하는 데 중점을 둡니다.
예를 들어, 항암제 키트루다(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙, Pembrolizumab)는 비소세포 폐암 환자들을 대상으로 한
제2a상 임상시험에서 초기 유효성을 보였습니다. - 제2b상 임상시험은 더 큰 규모의 환자 그룹을 대상으로 약물의 최적 용량과 용법을 평가하고,
약물의 유효성과 안전성을 더욱 명확히 하기 위해 실시됩니다.
펨브롤리주맙의 제2b상 임상시험에서는 유의미한 치료 효과와 안전성을 입증하였습니다.
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2.4 제3상 임상시험
제3상 임상시험은 대규모 환자(1,000명에서 5,000명)를 대상으로 실시됩니다.
이 단계는 약물의 안전성과 유효성, 전체적인 benefit-risk 관계를 통계적으로 검증하는 중요한 단계입니다.
예를 들어, 화이자(Pfizer)의 COVID-19 백신 BNT162b2는 전 세계적으로 수만 명을 대상으로 한
제3상 임상시험에서 95%의 예방 효과를 보였습니다.
이 백신의 mRNA 성분은 화학식이 매우 복잡하며, 주된 구성 성분은 m1Ψ(1-Methyl-3′-pseudouridylyl)과 지질 나노입자(LNP)입니다.
부작용 발생 시 임상시험의 중단
임상시험 중에 심각한 부작용이 발생하면, 임상시험은 일시 중단되거나 완전히 취소될 수 있습니다.
규제 기관은 부작용의 심각성, 빈도 및 발생 원인을 철저히 조사하고,
임상시험이 계속되는 것이 안전한지 판단합니다.
예를 들어, 항암제 후보물질인 BIA 10-2474는 제1상 임상시험 중 심각한 신경학적 부작용이 발생하여 임상시험이 중단되었습니다.
전임상과 임상 단계의 차이점
전임상 단계와 임상 단계의 가장 큰 차이점은 전임상 단계가 주로 동물 및 세포 실험에 의존하는 반면,
임상 단계는 인간을 대상으로 한 실험이라는 점입니다
. 전임상 단계에서 약물의 기본적인 안전성과 효능을 평가하는 반면,
임상 단계에서는 이 약물이 실제 인간에게서 어떻게 작용하는지 평가합니다.
임상 단계는 세 가지 주요 단계로 나뉘며, 각 단계마다 약물의 안전성, 유효성 및 최적 용량을 평가합니다.
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2.5 제4상 임상시험 (시판 후 임상시험)
제4상 임상시험은 신약이 시판된 후에 이루어지는 임상시험입니다.
이 단계는 신약의 장기적인 안전성과 유효성을 평가하고, 희귀한 부작용을 발견하는 데 중점을 둡니다.
예를 들어, 항우울제 세로자팜(Seroxat)의 경우, 시판 후 임상시험에서 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 발견되었습니다.
이를 통해 약물 사용에 대한 보다 정확한 정보를 제공할 수 있게 됩니다.
의약품 긴급 승인
긴급한 상황에서 신약이 신속하게 사용될 수 있도록 규제 기관은 의약품 긴급 승인을 내릴 수 있습니다.
예를 들어, COVID-19 팬데믹 동안 여러 백신들이 긴급 사용 승인(EUA)을 받았으며,
이는 임상시험 데이터를 기반으로 신속하게 이루어졌습니다.
긴급 사용 승인은 일반적으로 약물의 잠재적인 이점이 위험을 초과할 때 부여됩니다.
3. 신약 승인 및 상용화
3.1 신약 승인 신청 (NDA/BLA)
임상시험이 성공적으로 완료되면, 연구자는 방대한 데이터를 바탕으로 신약 승인 신청(NDA 또는 BLA)을 제출합니다.
리투모맙(Rituximab)은 비호지킨 림프종 치료제로 FDA의 승인을 받기 위해 수많은 데이터를 제출한 것으로 유명합니다.
리투모맙의 화학식은 C6416H9874N1688O1987S44입니다.
3.2 상용화 준비
승인 후에도 의약품의 품질 관리, 대량 생산 계획 등이 필요합니다.
예를 들어, 항바이러스제인 타미플루(Tamiflu, 성분명: 오셀타미비르, Oseltamivir)는
대유행 시기에 대량 생산을 위해 여러 생산 공장을 가동하였습니다.
오셀타미비르의 화학식은 C16H28N2O4입니다.
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4. 신약 개발의 도전과 미래
신약 개발은 평균적으로 10년에서 15년이 소요되며, 비용은 8억 달러에서 13억 달러 이상이 듭니다.
알츠하이머 치료제인 아두카누맙(Aducanumab)은 초기 연구에서부터 FDA 승인까지 약 20년이 걸렸습니다.
이러한 과정에서 실패하는 경우가 많지만,
새로운 치료법이 개발되면 수많은 환자들의 삶을 변화시킬 수 있습니다.
최근 노벨 생리의학상 수상자 중 하나인 윌리엄 G. 켈린(William G. Kaelin Jr.), 피터 J. 랫클리프(Sir Peter J. Ratcliffe) 및
그렉 L. 세멘자(Gregg L. Semenza)는 산소 수준에 따른 세포의 적응 메커니즘을 발견했습니다(2019년 수상).
이 이론은 종양 미세환경(TME) 연구에서 중요한 역할을 하며,
종양의 저산소 상태를 타겟으로 하는 새로운 항암제 개발에 응용될 수 있습니다.
AI와 머신러닝의 발전은 신약 개발을 더욱 혁신적으로 만들고 있습니다.
인실리코메디신(Insilico Medicine)은 AI를 활용하여 새로운 약물 후보를 발견하고 최적화하는 데 성공했습니다.
이 회사는 Generative Adversarial Networks(GANs)과 Reinforcement Learning(RL) 알고리즘을 사용하여
복잡한 분자 구조를 설계하고 예측하는 데 탁월한 성과를 보였습니다.
예를 들어, 인실리코메디신은 Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 저해제를 발견하기 위해 AI를 활용했습니다.
현재 인실리코메디신이 개발 중인 AI 신약 중 하나는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 치료제입니다.
이 치료제는 이미 제1상 임상 시험을 완료했으며, 제2상 임상 시험을 진행 중입니다.
만약 이 치료제의 시판허가가 난다면 세계 최초의 AI first model이 될 가능성이 크다고 합니다.
앞으로 AI를 통한 초기 데이터 분석과 예측 모델링은 신약 개발에서 가장 중요한 과정이 될 것입니다.