바이오 신약개발 리포트 쓸 때
신약개발의 전체 단계(기초연구 ~ 임상 4상)까지는 한 개의 신약을 개발하는 프로세스로서, 10년 정도의 시간과 1조원 정도의 비용이 들어간다. 여기서 말하는 신약 개발과정 전체는 first-in-class 수준의 바이오 신약을 말한다. 이 프로세스 전체를 직접 해 본 사람은 없으며 모두 부분적으로만 참여한다. 하지만 제네릭, 바이오시밀러, 개량신약 같은 분야에서는 이 시간과 비용이 크게 단축되기도 한다.
최근의 신약개발은 주로 고분자를 다루는 바이오 분야에서 일어난다. 저분자를 다루는 화학합성물 신약의 개발은 지난 100년간 이미 거의 모든 분자 조합을 만들어 봤기 때문에 앞으로는 나올 가능성이 적을 뿐만 아니라, 나온다고 하더라도 부작용, 독성 등의 문제를 해결하기 어렵기 때문이다. 예를 들어 고분자 바이오 의약품에는 키트루다 같은 항암제는 물론 코로나 백신, 각종 줄기세포 치료제 등이 있고, 저분자 화학의약품은 아스피린, 타이레놀 같은 약을 생각할 수 있다. 이외 인삼 등을 포함하는 천연의약품이라는 분류도 5% 미만으로 있다.
하지만 실제 의료 시장에서는 아직 화학합성물 약품이 80% 가량 처방되고 있는데, 이는 효과가 검증되었고 가격이 저렴하기 때문이다. 바이오 신약은 현재 시장에서 10~20% 정도 사용되고 있는데, 아직 가격이 고가이고 충분히 다양한 약들이 만들어지지 않은 분야이기 때문에 모든 연구자들은 이 분야에 집중하고 있는 것이다.
신약개발은 크게 연구(Research) 단계와 개발(Development) 단계로 구분
연구 단계는 일종의 개발 목표를 설정하는 과정이다. 목표 설정을 생각이나 종이로 하는 것이 아니라, 다양한 실험을 통해 완성하는 것이다. 신약개발의 초기 단계로서, 특정 질병을 대상으로 하는 약물의 타겟 효능이나 작용기전을 설정한다. 이 과정에서는 질병의 원인과 관련된 단백질이나 유전자 등을 파악하고, 이를 저해하거나 활성화할 수 있는 타겟을 선정한다. 이후, 타겟에 적합한 다양한 화합물을 탐색하여 그중에서 가장 유망한 리드 화합물을 도출하고, 그 화합물을 최적화해 타겟에 대한 선택성과 효능을 높이는 연구를 진행한다.
연구단계의 바이오 스타트업들은 크게 두가지에서 출발한다고 볼 수 있다. 첫째, “나는 암치료에 좋은 약이 될 바이오 물질을 찾은 거 같고 그걸 특허로 냈다”와 둘째, “암세포를 분석하거나 특허나 논문을 공부하던 중, 암을 일으키는 원인이 되는 단백질을 발견했고, 그 단백질을 막을 방법을 찾은 거 같다”이다.
쉽게 말하자면 “약을 찾았는데 어느 병에 좋은지 모르는 자”와 “병의 원인을 찾았는데 어떤 약이 좋은지 모르는자”가 있는 것이다. 이 두가지 종류의 스타트업은 개발 단계에서 각자 다른 접근 방식을 취한다.
개발 단계는 개발 단계는 연구 단계에서 도출된 후보물질을 실제 신약으로 전환하는 과정이다. 후보물질을 대량으로 제조할 수 있는 공정을 개발하거나, 약물이 안정적인 제형으로 제조될 수 있도록 하는 연구와 약물의 제형(예: 정제, 캡슐, 주사제 등)을 결정한다. 또한 후보물질의 독성과 안전성을 평가하는 과정으로, 동물 실험 등의 비임상 시험을 통해 잠재적 위험성을 파악하고, 약물이 인체 내에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지를 연구하는 과정이기도하다. 사람을 대상으로 신약의 안전성과 효능을 확인하는 과정으로서, 1상, 2상, 3상으로 나뉘어 점진적으로 많은 환자를 대상으로 시험을 진행하고, 임상시험 결과를 바탕으로 규제 당국에 신약의 허가를 신청하고, 최종 승인을 받는 단계들을 포함한다.
최근 바이오 스타트업이 어려워지는 대부분의 이유는 초기 단계임에도 불구하고, 개발에 성공해서 돈을 벌 수 있음을 미리 증명해야 VC로부터 필요한 만큼의 자금을 투자받을 수 있기 때문이다. 따라서 개발 단계에서는 “비즈니스에도 유능한 생명공학자, BD(Business Developer)”라고 하며, 바이오 스타트업 업계에서 핵심적인 존재가 되어가고 있다]가 되어야만 한다. 예전에 바이오에 투자하는 VC들은 유명한 교수나 생명공학자가 있는 바이오 스타트업에 투자했다. 하지만 실제 약이 개발되지 않는 수많은 실패사례를 경험하고 나서, 현재는 유능한 BD가 있는 바이오 스타트업에만 투자가 이루어지고 있다. 그러다보니 기술은 좋지만 투자받기 어려운 바이오 스타트업들이 늘어나고 있는 것이다.
기초연구
기초연구는 신약개발 과정에서 가장 초기 단계로, 신약 후보 물질의 발굴과 그 물질의 생물학적 및 화학적 특성에 대한 심층적인 이해를 목표로 한다. 기초연구는 약학, 생명공학, 화학공학 전공자들이 주로 하고 있지만, 최근 물리학, 양자역학, 인공지능 등 다양한 전공자의 참여도 늘어나고 있다. 이는 바이오 신약의 경우 세포의 크기를 넘어서, 단백질 분자보다 작은 크기의 유전자, DNA, 심지어 양자를 다루기 때문이다. 이제는 생명현상이 일어나는 가장 근본적인 단위까지가 신약개발의 타겟이 되고 있는 것이다.
이 단계에서 연구자들은 질병의 분자적 기전을 분석하고, 이를 바탕으로 신약 개발의 타겟이 될 수 있는 특정 유전자, 단백질, 또는 경로를 식별한다. 기초연구는 신약의 효능, 안전성, 그리고 작용 기전을 규명하는 데 필수적인 과학적 데이터를 제공하며, 신약 후보 물질의 초기 발굴부터 최종 후보 물질 선정까지 중요한 역할을 한다.
타겟 선정 (Target Identification)
타겟 선정은 특정 질환 치료제를 개발하기 위해 치료적 표적(타겟)으로 작용할 단백질이나 유전자를 결정하는 과정을 의미한다.
타겟이란 약물이 결합하여 생물학적 효과를 유도할 수 있는 분자적 구조를 말한다. 대부분의 경우, 타겟은 특정 질병의 발병과 진행에 중요한 역할을 하는 단백질이나 유전자이다. 올바른 타겟을 선정하는 것은 신약의 효과와 안전성을 높이는 데 핵심적이다. 잘못된 타겟을 선정하면 신약개발 과정에서 많은 시간과 자원을 낭비하게 되며, 최악의 경우 약물 개발이 실패할 수도 있다.
타겟 검증 (Target Validation)
선정된 타겟이 실제로 목표하는 질환의 치료에 효과적인지 검증하는 과정이다. 타겟 검증에서는 다음과 같은 방법들을 주로 활용한다.
(유전체 정보 분석) 질환과 연관된 유전자 변이를 분석하고, 이 변이가 타겟과 어떻게 연결되는지 파악한다. 예를 들어, 특정 유전자의 발현이 질환의 발병에 어떤 영향을 미치는지를 연구한다.
(형질전환 동물 모델) 특정 유전자를 변형시킨 형질전환 동물(예: 마우스)을 활용하여, 타겟이 질환에 미치는 영향을 관찰한다. 이러한 동물 모델을 통해 타겟이 실제로 질환 치료에 유의미한 영향을 미치는지를 확인할 수 있다.
(연구용 물질 활용) 화합물, 단백질, 항체 등의 연구용 물질을 사용해 타겟을 제어하고, 그 결과를 통해 질환과의 관계를 평가한다. 예를 들어, 특정 단백질을 억제하거나 활성화하여 질환의 진행이 어떻게 변화하는지를 분석한다.
(동물 실험) 동물 모델을 사용하여 타겟을 제어한 후, 질환의 발병이나 진행이 어떻게 변화하는지를 관찰한다. 이를 통해 타겟이 질환 치료에 있어 실제로 효과적인지를 검증할 수 있다.
스크리닝 (Screening, Target to Hit)
합성 신약 개발에서 스크리닝은 타겟 단백질을 제어할 수 있는 후보 물질을 찾아내는 작업을 의미한다. 이 과정은 타겟 단백질에 대한 어세이(assay)를 개발하는 것에서 시작한다. 어세이는 특정 단백질의 활성이나 기능을 측정할 수 있는 실험 방법으로, 이를 통해 화합물이 해당 타겟 단백질에 미치는 영향을 평가할 수 있다.
타겟 단백질에 대한 어세이가 개발되면, 자동화된 HTS(High Throughput Screening) 시스템을 사용하여 수십만에서 수백만 개의 화합물을 동시에 스크리닝한다. HTS는 대량의 화합물을 단시간 내에 테스트할 수 있는 기술로, 각 화합물이 타겟 단백질에 어떻게 작용하는지를 신속하게 평가할 수 있다.
이 과정에서 중요한 기술이 동시대량효능 검색 기술(simultaneous high-throughput efficacy screening)이다. 이 기술의 발달로 인해 합성된 화합물의 효능을 동시에, 그리고 대량으로 검출할 수 있게 되었다. 즉, 대규모 화합물 라이브러리를 대상으로 효능을 평가하여, 타겟 단백질에 대한 효과가 있는 유망한 화합물을 신속하게 선별할 수 있는 것이다.
스크리닝 과정에서 유망한 화합물이 발견되면, 이들 화합물은 추가적인 최적화 과정을 거쳐 신약 후보 물질로 발전하게 된다. 스크리닝 기술의 발전은 신약개발의 초기 단계에서 효율성을 크게 향상시켜, 유망한 후보 물질을 보다 빠르게 찾을 수 있게 한다는 점에서 매우 중요한 역할을 한다.
선도물질 도출 (Hit to Lead)
선도물질 도출(Lead Compound Identification)은 스크리닝 결과에서 유망한 화합물을 선택하고, 이들 중에서 구조적 유사성과 생물학적 활성을 바탕으로 최적화 과정을 거쳐 최종적으로 선도물질을 선정하는 단계이다.
(스크리닝과 화합물 집합) 대규모 화합물 라이브러리를 대상으로 스크리닝을 실시하여 특정 질병 타겟에 대한 활성을 보이는 화합물을 식별한다. 이 과정에서 여러 화합물이 도출되며, 각각의 화합물은 다양한 생화학적 특성을 가진다.
(구조적 유사성 분석) 도출된 화합물들을 구조적 유사성에 따라 분류한다. 이를 통해 비슷한 구조를 가진 화합물들을 군집화하여 화합물 시리즈를 만든다. 각 시리즈는 특정 타겟에 대한 유사한 작용기전을 가질 수 있어, 연구의 집중도를 높일 수 있다.
(선도물질 최적화) 화합물 시리즈 중에서 2~3개의 유망한 화합물을 선정하고, 이들을 선도물질로 최적화한다. 선도물질은 신약 후보로서의 가능성을 갖춘 화합물로, 추가적인 구조적 변형을 통해 효능, 선택성, 독성 등의 약리학적 특성을 개선한다. 이 단계는 합성 신약의 경우 약 1년 정도 소요되며, 궁극적으로는 임상 전 개발 단계로 넘어가기 위한 핵심 화합물들을 선정하는 것이 목표이다.
많은 바이오 스타트업들은 리드 단계 정도의 물질을 확보하면 파이프라인에 등록하여 관리를 시작한다. 이 단계에서 약간의 분자구조를 변형하거나, 적응증을 바꿔가며 파이프라인을 늘리기도 한다. 따라서 다양한 파이프라인이 보유하고 있어도, 아직 신약개발의 전체 과정에서 볼때는 개발 리스크가 크다고 볼 수 있는 것이다.
선도물질 최적화 (Lead Optimization)
선도물질 최적화 단계에서는 선별된 화합물 시리즈에 대해 집중적인 연구가 이루어진다. 이 과정에서 많은 의약화학자들이 수백 개의 다양한 화합물을 합성하고, 이들 화합물의 구조를 변경하여 효능, 선택성, 안정성, 독성 등 다양한 측면에서 최적의 성능을 발휘할 수 있도록 한다.
합성된 화합물들은 바이오팀, 약리팀, 독성팀 등에 의해 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 검증된다. In vitro 실험은 화합물이 특정 타겟에 대해 얼마나 효과적으로 작용하는지를 확인하는 데 중점을 두며, in vivo 실험은 동물 모델을 이용해 화합물이 생체 내에서 어떻게 작용하는지를 평가한다. 검증 과정을 통해 화합물의 약리학적 특성, 독성 프로파일, 대사 경로 등이 상세히 분석된다.
선도물질 최적화는 신약개발 연구 단계에서 가장 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리는 부분이다. 일반적으로 2년 이상 소요되며, 수많은 화합물을 대상으로 반복적인 합성 및 평가 작업이 이루어진다. 이는 최적의 전임상 개발 후보와 백업 화합물을 도출하기 위한 필수적인 단계로, 최종적으로 임상시험에 진입할 수 있는 물질인지를 판단할 수 있는 중요한 단계이다.
전임상 (Preclinical)
전임상 단계는 신약개발 과정에서 도출된 후보물질의 유효성과 독성을 검증하는 단계이다. 주로 동물모델을 활용한 생화학적 실험이 진행된다.
(유효성 검증) 후보물질이 타겟 질병에 대해 예상한 치료 효과를 나타내는지를 확인한다. 다양한 동물모델을 사용하여 후보물질의 효능을 검토하며, 이 과정에서 약물의 작용 기전과 관련된 데이터를 수집한다.
(독성 평가) 후보물질이 안전한지를 확인하는 과정이다. 동물모델을 대상으로 단기 및 장기 독성 실험이 수행되며, 여기서 얻어진 데이터는 인체에 적용될 수 있는 안전한 용량 범위를 설정하는 데 사용된다. 일반적으로 다양한 종의 동물을 사용하여 약물의 독성을 평가하며, 이 과정에서 발생할 수 있는 잠재적 부작용을 파악하고 대응책을 마련한다.
(약물동태학 연구) 약물이 동물의 몸에서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설되는지를 연구하는 약물동태학(PK) 실험도 병행된다. 이를 통해 후보물질의 약리학적 특성을 이해하고, 인체 내에서의 동작을 예측하는 데 필요한 정보를 얻는다.
독성 (Toxicity Assessment)
독성 시험은 신약의 안전성을 보장하기 위해 필수적으로 수행되며, 다양한 동물모델을 통해 약물의 단기 및 장기 독성을 확인한다.
(급성 독성 시험) 약물을 한 번 또는 단기간에 걸쳐 고용량으로 투여하여 동물이 어떤 반응을 보이는지를 관찰하는 실험이다. 주로 약물이 인체에 치명적인 영향을 미치는지, 혹은 어떤 특정 용량에서 심각한 부작용이 발생하는지를 확인하기 위해 실시된다. 이 시험을 통해 약물의 최대 무독성 용량(NOEL, No Observed Effect Level)과 반수 치사량(LD50, Lethal Dose 50%)을 결정한다.
(아급성 및 만성 독성 시험) 아급성(subacute) 및 만성(chronic) 독성 시험은 약물을 장기간 반복적으로 투여하여 장기적인 독성 여부를 평가하는 과정이다. 아급성 독성 시험은 일반적으로 28일에서 90일 동안 약물을 투여하며, 만성 독성 시험은 6개월에서 2년까지 장기간에 걸쳐 실시된다. 이러한 시험은 신체의 여러 장기와 조직에 대한 약물의 장기적인 영향을 평가하며, 특히 간, 신장, 심장 등의 주요 장기에 독성이 나타나는지 여부를 확인하는 데 중점을 둔다.
(특수 독성 시험) 생식 독성, 발암성, 유전 독성 등 다양하고 특정한 독성 유형을 평가하는 시험이다.
(생식 독성 시험) 약물이 생식기관에 미치는 영향을 평가하며, 특히 임신 중 약물 복용이 태아에게 미치는 영향을 확인한다. 발암성 시험은 약물이 암을 유발할 가능성이 있는지를 평가한다. 유전 독성 시험은 약물이 DNA에 손상을 입혀 돌연변이를 유발할 가능성을 조사한다.
약물동태학, 약동학 (Pharmacokinetics, PK)
약동학(참고로 약리학은 ADME를 보는 약동학과 MoA를 보는 약력학을 포함하는 학문)은 약물이 체내에서 어떻게 흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism), 배설(Excretion)되는지를 연구하는 과정을 말하며, 약물의 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) 특성을 종합적으로 분석한다.
(흡수: Absorption) 약물이 체내에 투여된 후, 혈류로 들어가는 과정이다. 흡수는 약물이 투여된 경로에 따라 다르며, 경구 투여, 주사 투여, 피부를 통한 투여 등 다양한 경로에 따라 흡수율과 흡수 속도가 달라진다. 약동학 실험에서는 약물이 얼마나 빨리, 그리고 얼마나 많이 체내에 흡수되는지를 측정하여, 약물의 생체이용률을 평가한다.
(분포: Distribution) 흡수된 약물이 혈액을 통해 체내 조직으로 어떻게 분포되는지를 연구하는 과정이다. 약물은 혈액을 통해 다양한 조직과 기관에 도달하며, 이 과정에서 특정 조직에 더 많이 축적되거나 특정 장벽(예: BBB)을 통과하지 못할 수 있다. 약물의 분포는 약효와 독성에 중요한 영향을 미치며, 약동학 실험을 통해 약물의 체내 분포 특성을 파악한다.
(대사: Metabolism) 체내에 흡수된 약물이 화학적으로 변형되어 더 쉽게 배설되거나, 활성화되어 약효를 나타내는 과정을 말한다. 주로 간에서 이루어지는 대사는 약물이 활성 대사체로 변환되거나, 비활성 형태로 변형되는 과정이 포함된다. 약동학에서는 이러한 대사 과정을 연구하여 약물의 반감기와 대사 산물의 특성을 분석한다.
(배설: Excretion) 약물 또는 그 대사 산물이 체외로 배출되는 과정이다. 배설은 주로 신장을 거쳐 소변을 통해 배출되는 것이 일반적이다. 일부 약물은 담즙, 땀, 폐를 통해 배설될 수 있다. 약동학 실험에서는 약물이 체내에서 얼마나 빨리 배설되는지를 측정하여, 약물의 체류 시간을 평가한다.
약력학 (Pharmacodynamics)
약력학 단계에서는 약물의 작용기전, 즉 약물이 체내에서 어떻게 작용하고 질병을 어떻게 치료하는지를 밝혀내는 것이 주요 목표이다.
(작용 기전 분석) 신약 후보물질이 목표로 하는 수용체, 효소, 혹은 세포 경로와 어떻게 상호작용하는지를 연구한다. 이 과정에서 약물이 특정 세포나 조직에서 어떻게 작용하는지, 그리고 어떤 생리학적 변화를 유도하는지에 대한 정보를 수집한다. 예를 들어, 약물이 특정 수용체에 결합하여 그 기능을 억제하거나 활성화하는지, 혹은 특정 효소의 작용을 저해하는지 등을 분석한다.
(효능 및 용량 결정) 약물의 효능(효과)과 관련된 다양한 용량을 평가한다. 이는 약물이 효과를 발휘하는 최소 용량과 최대 용량을 결정하는 데 중요한 데이터를 제공한다. 이러한 연구를 통해 약물이 치료 효과를 나타내는 용량과 동시에 독성이 나타나지 않는 안전한 용량 범위를 설정할 수 있다.
(약리학적 프로파일링) 약물이 체내에서 어떻게 분포되고, 대사되며, 배설되는지를 포함한 약리학적 특성을 파악한다. 이 정보는 약물의 반감기, 생체이용률, 혈장 농도 등의 데이터를 기반으로 하며, 이를 통해 약물의 적절한 투여 방법과 주기를 결정할 수 있다.
(표적 선택성 및 부작용 평가) 약물이 목표로 하는 질병 외에 다른 생리학적 경로나 기관에 미치는 영향을 평가하여, 잠재적인 부작용을 예측하고 이를 최소화할 방법을 모색하는 과정이다. 이 단계에서 얻은 데이터는 임상 시험 설계에 반영되어 안전성을 더욱 강화할 수 있다.
합성 (Synthesis)
합성은 컴퓨터 모델링이나 기존 연구에서 예측된 분자 구조를 기반으로 약리학적 특성을 가지는 화합물을 만들어 내는 과정이다. 이 과정은 주로 화학 합성, 천연물 추출, 또는 바이오테크놀로지 기술을 활용하여 이루어진다.
(화학 합성) 유기화학 반응을 통해 새로운 화합물을 만들어내는 과정이다. 화합물의 구조적 변형을 통해 목표로 하는 약리학적 특성을 갖춘 최적의 화합물을 도출한다. 합성된 화합물은 그 구조가 예상한 대로 형성되었는지 확인하기 위해 다양한 분석 방법을 통해 정밀하게 검토된다.
(천연물 추출) 신약 후보물질이 천연물에서 유래된 경우, 특정 식물, 해양 생물, 미생물 등에서 활성 성분을 추출하여 합성 과정을 거친다. 이 경우에는 천연물에서 순수한 형태의 화합물을 얻기 위해 여러 단계의 정제 과정을 거치게 된다.
(바이오테크놀로지 기술) 유전자 재조합이나 발효 기술을 활용하여 신약 후보물질을 합성하는 방법이다. 이는 주로 단백질이나 항체 기반의 신약 후보물질을 합성할 때 사용된다.
(합성 후 검증) 어떤 방법으로든 합성된 화합물은 생물학적 시험을 통해 그 약리학적 효과를 검증받게 되며, 이 과정에서 물질의 안정성, 용해도, 생체이용률 등의 물리화학적 특성도 평가된다.
제형 (Formulation)
제형은 신약 후보물질을 환자에게 투여할 수 있는 물리적 형태로 만드는 과정이다. 약물의 안정성, 생체이용률, 투여 경로에 따른 흡수율 등을 고려하여 알약, 캡슐, 주사제, 연고, 패치 등의 형태로 제조된다. 제형화는 약물의 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하기 위한 단계이다. 잘못된 제형은 약물의 효능을 저하시키거나, 환자에게 불편을 초래할 수도 있다.
(물리적 형태 결정) 후보물질의 화학적 특성과 약리작용을 고려하여 최적의 제형을 선택한다. 예를 들어, 경구 투여를 위해서는 물에 잘 녹는 형태로 만들거나, 주사제를 위한 경우에는 물에 안정적으로 용해될 수 있는 형태로 만드는 것이 필요하다.
(안정성 평가) 약물이 일정 기간 동안 그 효과를 유지할 수 있도록 안정성을 확보하는 것이다. 이를 위해 방부제, 항산화제, 안정화제 등의 부형제를 추가하여 약물이 변질되지 않도록 한다.
(생체이용률 최적화) 약물이 몸에서 얼마나 잘 흡수되고, 필요한 부위까지 효과적으로 전달될 수 있는지를 확인하고 최적화한다.
(투여 경로에 따른 제형 개발) 약물이 어떤 경로로 투여될지를 고려하여 제형을 개발한다. 경구, 주사, 국소(연고), 흡입 등 다양한 투여 경로에 따라 제형의 특성이 달라지며, 이는 약물의 효능과 환자의 편의성을 좌우한다.
(부형제 및 첨가물) 약물의 특성을 보완하기 위해 다양한 부형제와 첨가물이 사용된다. 약물의 안정성, 흡수성, 맛, 용해도 등을 개선하기 위한 것이다.
소동물 실험 (Small Animal Studies)
소동물 실험은 대체로 신약의 초기 안전성, 유효성, 독성 등을 빠르고 경제적으로 평가하는 데 사용된다. 소동물은 유전자 변형이 용이하고, 번식력이 높아 연구가 빠르게 진행될 수 있기 때문이다. 주로 쥐, 생쥐, 토끼, 햄스터 등 작은 크기의 동물이 사용된다. 소동물 실험은 초기 단계에서 저비용, 고효율로 많은 정보를 얻을 수 있는 반면, 대동물 실험은 소동물 실험에서 확인된 결과를 사람에 더 가까운 상황에서 재확인하는 데 중요하다.
(약리학적 평가) 약물의 작용 기전, 흡수, 분포, 대사, 배설 과정(ADME) 평가
(독성 평가) 급성 및 만성 독성, 발암성, 발생독성(태아에 대한 영향), 유전독성 등 평가
(질병 모델) 특정 질병 모델(예: 암, 당뇨병)을 유도하여 약물의 치료 효과 평가
대동물 실험 (Large Animal Studies)
대동물 실험은 소동물 실험에서 얻은 결과를 보완하고, 인간과 유사한 생리학적 반응을 평가하기 위해 수행된다. 대동물은 소동물보다 사람과의 생리학적, 해부학적 유사성이 더 높아, 인체와 유사한 반응을 확인하는 데 유용하다. 주로 개, 고양이, 돼지, 원숭이 등 큰 크기의 동물이 사용된다. 소동물 실험은 초기 단계에서 저비용, 고효율로 많은 정보를 얻을 수 있는 반면, 대동물 실험은 소동물 실험에서 확인된 결과를 사람에 더 가까운 상황에서 재확인하는 데 중요하다.
(약리학적 평가) 소동물 실험에서 확인된 약물의 효능과 독성을 대동물에서 다시 확인하여, 사람에게서 나타날 수 있는 반응을 예측
(독성 평가) 사람에게 투여될 용량을 기준으로, 장기간 투여에 따른 독성 여부, 약물의 대사 경로와 배설 방식 등이 사람과 유사한지 평가
(심혈관 및 신경계 평가) 신경계나 심혈관계에 미치는 영향은 사람과 유사한 대동물에서의 평가가 중요
우수실험실관리기준, GLP (Good Laboratory Practice)
우수실험실관리기준(GLP)는 전임상시험을 수행하는 데 적용되는 품질 관리 시스템이다. 실험의 계획, 수행, 모니터링, 기록, 보고 등에 대한 일련의 규정을 제시하여, 전임상시험이 과학적 신뢰성을 가지도록 보장한다. 이 규정은 실험실 환경에서 얻어진 데이터가 신뢰할 수 있고 재현 가능하며, 규제 기관에서 요구하는 기준에 부합하는지 확인하는 데 필수적이다.
GLP는 각 국가의 규제 기관 또는 관련 국제 기구에 의해 구축되고 시행된다. 규제 기관은 GLP 기준을 설정하고, 연구소와 실험실이 이를 준수하도록 관리 감독한다.
임상 1상 (Clinical Phase I)
임상 1상은 신약 개발 과정에서 첫 번째로 사람을 대상으로 수행하는 임상시험 단계이다. 신약의 안전성과 내약성, 부작용 발생 여부, 그리고 체내 동태를 평가하는 것이 주요 목표다.
(시험 대상자) 임상 1상은 주로 건강한 지원자를 대상으로 진행된다. 다만, 항암제나 HIV 치료제와 같이 질병의 위험도가 높은 약물의 경우, 해당 질환을 앓고 있는 환자를 대상으로 시험이 이루어질 수 있다. 이러한 약물들은 건강한 사람에게 부작용을 초래할 위험이 크기 때문에, 실제 환자군을 대상으로 시험하는 것이 안전하고 적절할 수 있다.
(평가 항목) 임상 1상에서는 다음 항목들이 평가된다.
- 내약성: 시험 약물이 인체에 얼마나 잘 받아들여지는지를 확인한다. 약물이 어떤 용량에서 부작용 없이 안전하게 사용될 수 있는지 파악한다.
- 부작용 확인: 시험 대상자에게 나타날 수 있는 다양한 부작용을 관찰하고 기록한다.
- 약물의 체내 동태: 약물이 인체 내에서 어떻게 흡수되고, 분포되며, 대사되고, 배설되는지 등의 생체이용률 및 약물동태를 평가한다.
- 약리작용 기전: 약물이 인체 내에서 어떻게 작용하는지를 확인하며, 이 과정에서 약물의 작용 기전을 이해하기 위한 시험도 병행된다.
(임상 2상 준비) 임상 1상의 결과는 다음 단계인 임상 2상으로 넘어가기 위한 중요한 정보를 제공한다. 약물의 최적 용량, 투여 방법, 제형 등을 결정하고, 약물의 안전성을 확인한 후 더 큰 규모의 환자군을 대상으로 시험을 확장하게 된다.
IND 제출 (Investigational New Drug Application)
임상 1상을 시작하기 위해서는 반드시 사전에 IND를 제출하고, 승인 받아야 한다. 즉, 제약회사나 연구기관이 신약 후보 물질을 사람을 대상으로 시험하기 전에 반드시 “임상시험계획승인서”를 식품의약품안전처에 제출해야 한다. IND는 신약 후보 물질이 인체에 투여되어도 안전한지를 규제 기관이 검토할 수 있도록 필요한 정보를 제공하는 신청서이다.
(IND 제출의 목적)IND 제출의 목적은 주로 다음과 같다:
- 신약의 안전성 평가: 신청된 신약 후보 물질이 인체에 시험될 때 안전한지 여부를 규제기관이 평가한다.
- 임상시험 계획의 검토: 임상시험이 과학적이고 윤리적인 기준에 부합하는지, 그리고 대상자들의 안전이 보장되는지를 확인한다.
- 연구자 보호: 임상시험에 참여하는 연구자들이 윤리적인 문제나 법적인 문제에 휘말리지 않도록 보호한다.
(주요 구성 요소) IND 신청서에는 다음과 같은 주요 정보들이 포함된다.
- 화학 및 제조 정보: 신약 후보 물질의 화학적 구성, 제조 과정, 순도, 안정성 등에 관한 정보
- 비임상 시험 데이터: 동물 실험을 통해 얻어진 독성, 약리작용, 흡수 및 배설에 관한 데이터
- 임상시험 계획서: 임상 1상에서 진행될 시험의 목적, 방법, 대상자 모집 방법, 예상되는 부작용 등에 대한 상세 계획
- IRB 승인: 임상시험을 진행하기 전에 독립된 윤리위원회(IRB)의 승인을 받아야 한다는 증명
(IND 제출 후 절차) 식약처는 IND를 검토하고, 추가적인 정보를 요구할 수 있다. IND가 승인되면, 신청자는 임상 1상을 시작할 수 있다. 반면, 추가 보완 요구가 있을 경우, 시험은 잠정 중단되며, 필요한 정보가 추가된 후에야 다시 시작될 수 있다.
안전성 (Safety)
임상 1상 단계는 신약이 사람에게 투여될 때 나타나는 안전성을 확인하는 것이 주된 목표이다. 신약이 인간에게 얼마나 안전하게 사용될 수 있는지 평가하고, 적정 용량과 투여 방식을 결정한다.
(부작용 관찰) 약물이 투여된 후 신체에 나타나는 다양한 부작용을 확인한다. 이 과정에서 경미한 부작용부터 심각한 부작용까지 모든 것을 기록하여 약물의 안전성을 평가한다.
(내약성 확인) 시험 대상자가 약물을 어느 정도 용량까지 견딜 수 있는지를 확인한다. 내약성 평가를 통해 약물이 적절한 용량에서 투여될 수 있는지, 혹은 용량 조절이 필요한지를 결정한다.
(독성 반응 검사) 약물이 인체에서 독성을 나타낼 가능성을 평가한다. 주로 간, 신장, 심장 등 주요 장기에 대한 독성 반응을 살피며, 혈액 검사나 생화학적 분석을 통해 특정 독성 지표를 모니터링한다.
(용량 설정) 안전성을 확보하기 위해 신약의 최소 유효 용량(MTD)과 최대 허용 용량(MTD)을 설정한다. 이는 다음 단계인 임상 2상에서 신약이 적절한 용량으로 시험될 수 있도록 하기 위한 필수 과정이다.
의약품 임상시험 관리기준, GCP (Good Clinical Practice)
GCP 규정은 국제적으로 통일된 지침으로, 여러 국가와 국제 기구가 협력하여 제정한 것이다. 한국의 GCP 규정의 제정과 관리는 식약처가 담당한다. GCP는 임상시험이 윤리적이고 과학적으로 신뢰할 수 있게 수행되도록 하는 기준을 제시하며, 임상시험의 모든 과정에 걸쳐 적용된다. 임상시험의 설계부터 수행, 데이터 관리, 결과 보고까지 GCP 준수는 신약 개발 과정에서 필수적이며, 피험자의 권리와 안전을 보호하는 동시에 정확하고 신뢰할 수 있는 연구 결과를 도출하는 데 중요한 역할을 한다. GCP는 GLP보다 더 넓은 범위의 이해관계자들이 참여하여 함께 준수해야 하는 규정과 지침이다.
임상 2상 (Clinical Phase II)
임상 2상은 소수의 환자를 대상으로 신약의 유효성과 안전성을 평가하는 과정이다. 이 단계에서는 신약의 가능성을 탐색하고, 최적의 용량과 용법을 결정한다.
(유효성 및 안전성 평가) 임상 2상에서는 신약이 실제 환자에게 얼마나 효과적인지(유효성)와 안전한지(안전성)를 본격적으로 평가한다. 임상 1상에서 약물의 기본적인 안전성을 확인한 후, 이 단계에서는 더 많은 환자를 대상으로 약물이 치료 목적으로 적합한지 평가한다.
(치료 효과 탐색) 환자 그룹에 신약을 투여하고, 그 치료 효과를 관찰한다. 약물이 질병의 진행을 억제하거나 증상을 완화하는지를 확인하며, 이 정보를 바탕으로 신약의 치료 효과를 탐색한다.
(용량 결정) 최적의 용량을 결정한다. 다양한 용량을 사용해가며 환자에게서 나타나는 효과와 부작용을 비교함으로써, 가장 효과적이면서도 부작용이 적은 용량을 찾는다.
(제형과 처방 결정) 신약의 제형(정제, 캡슐, 주사제 등)과 구체적인 처방 방식을 결정한다. 이후의 임상 3상과 실제 시장 출시 시 사용될 약물의 형태와 사용 방식을 확립하는 데 중요하다.
(효능, 효과, 용법, 용량, 사용상의 주의 사항 결정) 임상 2상을 통해 얻은 데이터를 바탕으로 신약의 효능과 효과를 확립하고, 최적의 용법과 용량을 결정한다. 또한, 약물 사용 시 주의해야 할 사항들도 이 단계에서 정리된다.
임상 2a (Phase 2a, Exploratory)
주로 신약의 효능을 탐색하고, 다양한 용량을 사용해 신약의 효과와 부작용을 평가하는 것이 목적이다. 임상 2a는 탐색적(exploratory) 성격을 띠며, 소수의 환자(수십 명에서 수백 명)를 대상으로 시행된다. 최적의 용량과 용법을 결정하는 것에 중점을 두는데 신약이 목표로 하는 질환에 대해 어떻게 작용하는지, 그리고 어떤 기전을 통해 효과를 나타내는지를 확인한다.
(효능 평가) 신약이 실제로 치료하려는 질환에서 얼마나 효과가 있는지를 초기 단계에서 확인하는 것이다. 목표로 하는 생리적 기전이나 생체 표지자에 어떤 영향을 미치는지를 평가하는 방식으로 이루어진다.
(용량 결정) 다양한 용량을 사용하여 신약의 효과와 부작용을 관찰함으로써, 후속 임상 시험(임상 2b 및 3상)에서 사용할 최적의 용량을 찾는다.
(작용 기전 확인) 신약이 목표로 하는 기전이 환자 집단에서 제대로 작동하는지를 확인한다. 이를 통해 신약의 기초적인 작용 원리를 더욱 명확히 한다.
임상 2b (Phase 2b, Confirmatory)
임상 2a에서 얻은 데이터를 바탕으로 신약의 효능과 안전성을 더 큰 규모의 환자 집단에서 확정적으로 평가한다. 임상 2b는 확증적(confirmatory) 성격을 띤다. 임상 2a보다 더 많은 환자(수백 명에서 수천 명)를 대상으로 시행되며, 이는 통계적 유의성을 확보하기 위해 필요하다.
최적 용량과 용법을 확인하고, 신약의 치료 효과와 안전성을 보다 정교하게 평가한다. 신약이 실제로 질병 치료에 얼마나 효과적인지, 그리고 부작용이 어느 정도인지에 대한 확실한 데이터를 수집하여 임상 3상을 준비한다. 임상 2b의 결과는 규제 기관에 신약 허가를 신청할 때 중요한 근거 자료로 사용된다.
임상 3상 (Clinical Phase III)
임상 3상은 수천 명 이상의 대규모 환자군을 대상으로 신약의 유효성 및 안전성을 더욱 확증하기 위한 시험이 진행된다. 임상 3상의 특징은 다음과 같다.
(대규모 시험) 다양한 인구 집단에서 신약의 효과와 안전성을 평가한다. 이전 단계에서 발견되지 않았던 드문 부작용이나 특정 인구 집단에서의 효능을 파악하는 데 중요하다.
(장기적 시험) 다른 임상 시험 단계에 비해 장기적으로 진행되며, 신약의 장기적인 효과와 안전성을 평가하는 데 중점을 둔다. 신약이 지속적으로 사용될 경우 발생할 수 있는 위험 요소를 파악할 수 있다.
(확증적 자료 확보) 임상 3상은 신약의 유효성을 확증하기 위한 추가 자료를 수집하는 단계이다. 이 자료들은 규제 당국에 신약 허가 신청을 제출할 때 사용된다.
(병용 효과 검증) 기존 약물과 병용 투여될 경우의 효과와 안전성도 평가한다. 실제 의료 현장에서 환자들이 여러 약물을 동시에 복용할 가능성이 높기 때문에, 이러한 상황에서의 신약의 효능과 위험성을 파악하는 데 필수적이다.
내약성 (Tolerability)
내약성은 환자가 신약을 얼마나 잘 견디는지를 의미하며, 약물 복용 중에 나타나는 부작용이나 불편함을 환자가 감내할 수 있는 정도를 평가하는 것이다. 내약성 평가를 통해 신약을 장기간 복용할 때 환자에게 발생할 수 있는 부작용의 빈도와 심각성을 파악한다. 실제 임상 환경에서의 사용 가능성을 예측하는 데 중요하게 사용된다.
내약성이 좋다는 것은, 환자가 부작용 없이 또는 경미한 부작용만을 경험하면서 약물을 복용할 수 있다는 것을 의미한다. 반대로, 내약성이 낮으면 신약이 효과적이더라도 부작용이 심해 환자가 복용을 지속할 수 없게 되어, 결국 임상시험에서 탈락하거나 시장 출시 후에도 사용이 제한될 수 있다. 내약성이 좋지 않은 부작용이 발견되면, 용량 조절이나 병용 투여 등 다양한 전략을 통해 내약성을 개선할 수 있는 방법을 모색하기도 한다.
유효성 (Efficacy)
유효성은 신약이 목표로 하는 치료 효과를 실제 환자들에게서 얼마나 잘 발휘하는지를 평가하는 개념이다. 유효성 평가를 통해 신약이 실제 임상에서 환자들에게 실질적인 혜택을 줄 수 있는지, 기존 치료제와 비교하여 얼마나 우수한지를 확인한다. 미국 FDA는 유효성 검증이 한국보다 상대적으로 덜 하다. FDA는 임상과정에서 독성은 철저하게 보지만, 약의 유효성은 회사의 책임이라고 본다. 만약 신약을 출시했는데, 약효가 없다면 손해는 회사가 입기 때문이라는 것이다.
(치료 효과의 검증) 신약이 목표로 하는 질병이나 상태에 대해 실제로 얼마나 효과적인지를 확인한다. 이를 위해 대규모 환자군이 신약을 복용하며, 이들의 건강 상태가 어떻게 개선되는지, 증상이 얼마나 완화되는지를 평가한다. 이는 위약(플라세보) 또는 기존 치료제와 비교하여 유효성을 입증하는 과정이다.
(용량-반응 관계) 신약이 어떤 용량에서 최적의 효과를 발휘하는지를 파악하는 것도 유효성 평가의 중요한 부분이다. 이는 신약의 투여량이 증가할수록 효과가 증가하는지, 또는 일정 용량 이상에서는 효과가 더 이상 증가하지 않는지 등을 분석한다.
(장기적 유효성) 신약이 장기간 복용 시에도 지속적인 효과를 나타내는지, 아니면 시간이 지남에 따라 효과가 감소하는지를 확인한다.
(삶의 질) 유효성 평가에는 환자의 삶의 질 개선도 포함된다. 신약이 환자의 일상생활에 긍정적인 영향을 미치는지, 예를 들어 통증이 줄어들거나 활동성이 증가하는지 등이 고려된다.
의약품 인허가 (Regulatory Approval)
의약품 인허가는 신약이 시장에 출시되기 전에 반드시 획득해야 하는 공식적인 승인 절차이다. 신약의 안전성, 유효성, 품질을 평가하는 여러 단계로 구성되며, 규제 기관(예: 미국의 FDA, 유럽의 EMA, 한국의 식약처)에서 시행한다. 신약은 다양한 임상 시험 데이터와 제조 공정 자료를 바탕으로 평가되며, 규제 기관은 신약이 공중 보건에 이익을 제공한다고 판단될 때 인허가를 부여한다.
신약허가신청, NDA (New Drug Application)
NDA는 신약이 시장에 출시되기 전, 식약처로부터 판매 승인을 받기 위해 제출하는 공식적인 문서다. NDA는 해당 신약이 안전하고 효과적이며, 고품질로 제조될 수 있다는 것을 증명하기 위해 필요한 모든 과학적, 임상적, 제조 관련 데이터를 포함한다.
(목적) 식약처가 신약을 승인하고 시장에 출시할 수 있는지 여부를 판단할 수 있도록 충분한 정보를 제공하는 것이 목표이다. 신약이 공중 보건에 실질적인 이익을 제공할 수 있는지를 평가한다.
(구성 요소) NDA는 신약의 전반적인 개발과정과 관련된 데이터를 체계적으로 포함하고 있으며, 일반적으로 다음과 같은 주요 구성 요소들로 이루어져 있다.
- 신약의 화학적 및 약리학적 특성: 신약의 분자 구조, 작용 기전, 약리학적 효과 등을 설명하는 데이터
- 전임상 시험 결과: 동물 실험 및 시험관 내 실험을 통해 신약의 안전성 및 효능을 평가한 결과
- 임상 시험 결과: 사람을 대상으로 수행한 임상 시험(1상, 2상, 3상)의 모든 데이터, 특히 안전성, 유효성, 부작용 프로파일에 대한 상세한 보고서
- 제조 과정: 신약의 제조 방법, 품질 관리 절차, 생산 공정에서의 일관성과 안정성을 보장하는 데이터
- 라벨링 정보: 의약품의 용법, 용량, 주의사항, 부작용, 상호작용 등을 명시한 라벨과 패키지 삽입지
- 추가적인 자료: 환경적 영향, 경제적 평가, 생물학적 동등성 시험 결과 등 신약에 따라 필요한 추가 자료
(심사 과정) 식약처의 심사 과정은 다음과 같이 진행된다.
- 초기 검토: NDA가 완전하게 제출되었는지를 확인하는 과정. 추가 정보가 필요하다고 판단되면, 식약처는 신청자에게 보완 요청을 할 수 있다.
- 전문가 검토: 과학자, 의사, 약사 등이 NDA의 모든 데이터를 심층 분석. 신약의 안전성과 유효성을 평가하고, 제조 과정이 규제 기준을 준수하는지를 검토한다.
- 위원회 검토: 외부 전문가로 구성된 자문위원회를 통해 NDA에 대한 최종 결정을 내리기 전 자문을 구할 수 있다.
- 결정: 최종적으로 신약을 승인(Approval)하거나, 추가 정보 요청(Complete Response Letter), 또는 거부(Refuse to File)를 할 수 있다.
신약허가 (NDA Approval)
신약허가는 신약 개발 과정의 마지막 단계에서 규제 기관이 신약의 안전성, 유효성, 품질을 종합적으로 평가한 후, 해당 신약이 시장에 출시될 수 있도록 공식적으로 승인하는 절차이다. 신약허가 절차는 신약이 공중 보건에 기여할 수 있는지, 그리고 기존 치료법보다 우수하거나 부가적인 치료 옵션을 제공하는지를 판단하기 위해 이루어진다.
신약허가를 받으면 해당 신약은 시장에 출시될 수 있으며, 의료 전문가와 환자에게 사용될 수 있다. 허가 이후에도 신약은 시판 후 감시를 통해 지속적인 모니터링을 받게 되며, 장기적인 안전성과 효능이 평가된다. 따라서 신약허가는 신약이 시장에 진입하기 위한 필수적인 규제 절차로서, 환자 안전을 보장하고 공중 보건에 기여하기 위한 중요한 과정이다.
자료제출
제출되는 자료는 신약의 안전성, 유효성, 품질을 입증하는 데 필요하며, 식약처가 신약을 평가하고 허가 여부를 결정하는 데 근거가 된다. 자료제출에는 크게 임상시험계획서(IND), 신약허가신청(NDA), 및 기타 추가 자료가 포함된다.
(임상시험계획서(IND) 자료제출) 신약의 화학적 구조, 제조 방법, 전임상 시험 결과, 임상 시험의 설계와 방법론 등이 포함된다. 이 자료들은 신약이 임상 시험에서 안전하게 사용될 수 있는지를 입증하는 데 중요한 역할을 한다.
(신약허가신청(NDA) 자료제출) 신약의 안전성, 유효성, 품질을 종합적으로 평가할 수 있는 모든 데이터를 포함한다. NDA 자료에는 임상 시험 결과, 전임상 시험 데이터, 신약의 제조 및 품질 관리 방법, 라벨링 정보, 그리고 신약의 잠재적 부작용 및 안전성 프로파일이 포함된다.
(기타 추가 자료 제출) 예를 들어, 신약의 특정 부작용에 대한 추가 연구 결과, 장기적인 안전성 데이터를 요구할 수 있다. 또한, 신약의 생산 과정에서 발생할 수 있는 잠재적 문제를 해결하기 위한 자료도 제출해야 할 수 있다.
보험급여등재 가격책정
신약 개발 과정에서 의약품 인허가가 완료된 후, 신약이 실제로 환자들에게 사용되기 위해서는 보험급여등재와 가격책정이 필요하다. 신약이 건강보험 혜택을 받을 수 있도록 목록에 포함되고, 그에 따른 가격이 결정되는 절차를 의미한다. 보험급여등재와 가격책정은 신약이 환자들에게 실제로 사용될 수 있는 접근성을 결정하는 중요한 단계이다. 신약이 적절한 가격으로 제공되어 공공의 건강에 기여할 수 있도록 보장하는 것이 목표이다.
보험급여등재는 신약이 국가 또는 지역의 건강보험 제도에서 환자들에게 보험 혜택을 받을 수 있도록 공식적으로 등재되는 과정이다. 신약의 치료적 가치, 기존 치료법 대비 비용 효과성, 사회적 필요성 등을 종합적으로 평가하여 보험 적용 여부를 결정한다.
가격책정은 보험급여등재 이후 신약의 판매 가격을 결정하는 과정이다. 신약의 임상적 효과, 기존 치료법과의 비교, 제조 비용, 시장의 수용 능력 등을 고려하여 합리적인 가격이 책정된다. 가격책정은 환자들의 접근성을 보장하면서도 제약사의 연구개발 비용 회수를 가능하게 해야 하므로, 정부, 제약사, 보험자 간의 협상이 중요한 역할을 한다.
임상 4상 (Clinical Phase IV, Post-Marketing Surveillance)
임상 4상은 신약이 규제 기관의 승인을 받아 시장에 출시된 후, 실제 환자들에게 널리 사용되면서 수행되는 추가적인 임상 연구 단계이다. 이 단계의 주요 목적은 시판 전 임상 시험에서 확인되지 않았던 부작용이나 예상치 못했던 새로운 증상 등을 파악하는 데 있다. 따라서 임상 4상은 신약의 장기적인 안전성과 유효성을 평가하고, 실제 임상 환경에서의 치료 효과를 모니터링하는 중요한 과정이다.
임상 4상은 흔히 시판 후 조사(Post-Marketing Surveillance) 단계라고도 불리며, 이 단계에서는 신약이 널리 사용됨에 따라 발생할 수 있는 드문 부작용이나 특정 인구 집단에서 나타날 수 있는 특이 반응 등을 체계적으로 조사한다. 수집된 데이터는 신약의 안전성 프로파일을 갱신하거나, 신약 사용에 관한 지침을 수정하는 데 활용될 수 있다.
임상 4상은 신약의 전체 생애 주기 동안 환자의 안전을 보장하기 위한 중요한 단계로, 규제 기관과 의료계에서 신약 사용의 지속적인 모니터링과 평가가 이루어진다. 이를 통해 신약이 보다 안전하게 사용될 수 있도록 하며, 필요시 시판 허가 조건의 변경이나 신약 회수 등의 결정을 내릴 수 있다.